新的合成生物学工具与代谢调控

近日，Current Opinion in Biotechnology发表了江南大学未来食品科学中心陈坚院士团队刘龙教授课题组和帝国理工大学合成生物学研究中心Ledesma-Amaro Rodrigo博士课题组合作的综述 “New synthetic biology tools for metabolic control” (Lv et al., Current Opinion in Biotechnology. 2022.76:102724)。江南大学吕雪芹副研究员为论文第一作者，刘龙教授和Ledesma-Amaro Rodrigo博士为通讯作者。

虽然自然界的某些微生物可以合成具有工业价值的化合物，但通常这些野生型菌株的生产水平较低，因而需要通过代谢工程来优化通量并最终优化生物过程。虽然在某些情况下，基因的缺失、替换或过表达能够增加目标产物的积累，但在大多数情况下，代谢及其调控的复杂性需要系统设计。为了实现理想的代谢调控，目前已经开发了各种复杂的工具，在该综述中，我们回顾了近几年已被成功应用于合成生物学领域的三大工具：基于机器学习的代谢模型、CRISPR (Clustered Regularly Interspaced ShortPalindromic Repeats)衍生的合成生物学工具，以及合成基因回路。

随着组学技术的发展，代谢模型不再局限于简单的基因-蛋白质的相互作用，基于约束的代谢建模(Constraint-based model, CBM)可以集成其他因素，如热力学、动力学、基因表达矩阵、环境和遗传关系，以及全细胞模型的代谢调节等，机器学习的应用有可能促进多组学数据分析和高级代谢网络模型的建立，基于此，我们从模型驱动的生产改进、模型预测精度的提高、潜在代谢生物合成途径的挖掘三个方面，系统总结并阐述了机器学习在代谢建模中的应用。其次，考虑到基于CRISPR的工具已成为目前调控代谢过程的首选工具，该综述概述了CRISPR激活(CRISPRa)和CRISPR抑制(CRISPRi)在代谢工程中的发展和应用，并详细介绍了机器学习、组学数据和模型对CRISPRi的补充。之后，合成基因电路可以对细胞代谢过程进行可编程且精细的调控，我们总结和归纳了合成遗传电路的组成及工作原理，及其在微生物细胞工厂中的应用。最后，我们讨论并展望了上述三种工具目前在合成生物学领域面临的挑战、可能的解决策略以及未来的发展前景。

上述研究工作得到了国家重点研发计划(2020YFA0908300, 2018YFA0900300)、国家自然科学基金(32070085)、中央高校基本科研专项资金(JUSRP52019A)、博士后创新人才计划(BX2021113)，以及BBSRC (BB/R01602X/1)等的资助。

图1 基于机器学习的代谢模型的典型应用

图2 用于代谢工程的CRISPR技术

图3 可编程代谢调控的合成基因回路

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